Linea guida

Iperlipidemia

Creato da: Uwe Beise, Jovana Radulovic, Corinne Chmiel Ultima revisione: 01/2024 Ultima modifica: 02/2025

Aggiornamento 02/2025

  • La sezione relativa al calcolo del rischio individuale è stata completamente rivista, compresa una dichiarazione critica sulla nuova stratificazione del rischio AGLA (–> capitolo 3).

Aggiornamento 01/2024

  • La linea guida è stata completamente rivista e aggiornata
  • Novità: la terapia con statine a dose fissa è raccomandata come priorità (strategia „fire-and-forget‟) (–> capitolo 4.3)
  • Novità: calcolatore del rischio SCORE2/SCORE2-OP (–> capitolo 3).

Osservazioni preliminari

  • Va notato che molte delle raccomandazioni contenute nelle attuali linee guida ESC/EAS si basano su prove piuttosto limitate (JAMA, 2019) e che i dati provenienti dagli Stati Uniti, in particolare, dimostrano che un numero rilevante di cardiologi riceve pagamenti sostanziali dall'industria (43)
  • La linea guida ESC/EAS sulla dislipidemia ha ricevuto 3 punti su 18 nella valutazione del portale della trasparenza „Leitlinienwatch‟. La composizione del gruppo della linea guida, la mancanza di indipendenza degli autori principali e la mancanza di consulenza esterna sono state fortemente criticate. La trasparenza è stata valutata piuttosto positivamente
    (–> Leitlinienwatch: ESC GL Dislipidemia)

 

1. Definizione, cause e importanza

Definizione

  • Il termine dislipidemia comprende le alterazioni del trasporto delle lipoproteine e del metabolismo dei grassi. Sono caratterizzate principalmente da livelli anomali di LDL, HDL e trigliceridi (TGL).

Cause

  • Geni
  • Stile di vita (ad es. dieta, fumo)
  • Secondarie come conseguenza di altre malattie
    • Prevalentemente ipercolesterolemia secondaria: ipotiroidismo, malattia epatica ostruttiva (colestasi), sindrome nefrosica, anoressia
    • Prevalentemente ipertrigliceridemia: alcolismo (attenzione: pancreatite acuta associata a TGL), obesità, insufficienza renale cronica, diabete mellito (DM) (mal controllato).
  • Come effetto collaterale di alcuni farmaci
    • Ad es. corticosteroidi, contraccettivi orali, tiazidi, beta-bloccanti, terapia antiretrovirale (lipodistrofia), isotretinoina.  
  • Oltre alla predisposizione genetica, le cause più comuni che contribuiscono alla dislipidemia sono il consumo eccessivo di alcol e il diabete mellito mal controllato (44).

Importanza

  • Livelli elevati di colesterolo sono associati a un aumento del rischio cardiovascolare. Tuttavia, i parametri lipidici (e i loro attuali valori limite), ad eccezione dell'ipercolesterolemia familiare, sono poco significativi da soli. Il fattore decisivo per il rischio rilevante per il paziente è l'interazione di vari fattori di rischio! –> vedi capitolo 3
  • Almeno il 30 % dei pazienti con CHD/infarto in giovane età è affetto da ipercolesterolemia familiare (1)
  • Studi di intervento dimostrano che la riduzione delle LDL riduce il rischio di eventi cardiovascolari in prevenzione secondaria
  • Risultati di uno studio prospettico di coorte con oltre 100’000 partecipanti: la mortalità complessiva nella popolazione generale è più elevata in presenza di livelli elevati e bassi di colesterolo LDL (come segno indiretto di malattia grave e fragilità), ma più bassa in presenza di livelli intorno a 3,6 mmol/l (associazione a forma di U). Tra i partecipanti allo studio trattati con farmaci per la riduzione dei lipidi, la mortalità per tutte le cause era più bassa a livelli intorno a 2,3 mmol/l (35).
    Nota: questi risultati evidenziano l’importanza di valutare il rischio totale individuale di malattia cardiovascolare per decidere quando e se utilizzare un trattamento ipocolesterolemizzante, piuttosto che iniziare il trattamento solo sulla base di uno specifico livello di colesterolo LDL (35).

 

2. Diagnostica (2–4)

Screening

  • Ogni 5 anni in prevenzione primaria
    • Per uomini asintomatici > 40 anni, donne > 50 anni o in postmenopausa*
    • Valutazione del rischio ongi 5 anni per il basso rischio, ogni 2–5 anni per il rischio intermedio, vedi capitolo 3
    • A partire dei 75 anni, nessuno screening dovrebbe essere effuato.
      * Nota: dopo la menopausa, le donne subiscono un deterioramento del loro profilo lipidico che può accelerare il rischio di ASCVD.
  • In presenza di altri fattori di rischio cardiovascolari o di un’anamnesi familiare di malattia cardiovascolare frequente/precoce, si raccomanda il test del colesterolo indipendentemente dall’età
  • Nel caso di livelli elevati di colesterolo, ispezione di xantomi, arcus lipoides corneae

⇒ Vedi anche mediX Linea guida Check-up

Laboratorio

  • Lo standard nella misurazione è sempre: colesterolo totale (TC), LDL, HDL, TGL (nel laboratorio del punto di cura)
  • Non è necessario che i campioni di sangue siano a digiuno (poiché i valori di colesterolo postprandiale si discostano solo fino a un massimo di 0,2 mmol/l e quindi non sono clinicamente significativi)
    Nota: a volte esiste una grande varianza intra-individuale nei valori di colesterolo misurati (indipendentemente dal fatto che si utilizzino misurazioni a digiuno o non a digiuno), dovuta alle notevoli differenze tra i produttori; idealmente, con una strategia „treat-to-target‟ (–> si veda il capitolo 4.3.2), i controlli di follow-up dovrebbero essere effettuati sempre con lo stesso test, cosa difficile da attuare nella realtà, per cui l'accuratezza della misurazione e quindi la strategia „treat-to-target‟ devono essere esaminate criticamente.
    Eccezioni
    • Con TGL > 4,5 mmol/l, il calcolo delle LDL con la formula di Friedewald porta a risultati errati. In questo caso, si consiglia un controllo dopo almeno 8 ore di astinenza dal cibo o una determinazione diretta del colesterolo LDL (possibile tramite un grande laboratorio medico). Si sconsiglia di alternare frequentemente le misurazioni (calcolate o direttamente misurate), in quanto ciò può portare a interpretazioni errate
    • Nei diabetici, si raccomanda la determinazione a digiuno solo in caso di diabete mellito scarsamente controllato, poiché in questo caso il rischio di dislipidemia può essere sottostimato (i diabetici possono avere fino a 0,6 mmol/l in meno di LDL dopo il pranzo).
  • In casi eccezionali o in situazioni particolari, possono essere utilizzati diversi parametri lipidici alternativi –> indicazione negli specialisti (vedi tabella A2 in appendice).

Esami di base supplementari

  • Misurare la pressione arteriosa
  • IMC
  • Glicemia/HbA1c
  • TSH (–> esclusione dell‘ipotiroidismo nell’ipercolesterolemia)
  • Funzionalità epatica (transaminasi) come valutazione di base prima di iniziare la terapia con statine e 8 settimane dopo l’inizio della terapia o aumento della dose in caso di ulteriori comorbidità che potrebbero causare epatopatia
  • Creatinina chinasi solo in caso di dolore muscolare.

 

3. Valutazione del rischio individuale

  • La base per una raccomandazione di trattamento per l’iperlipidemia è la valutazione del rischio cardiovascolare globale individuale. In Svizzera è stato finora stabilito il punteggio AGLA, che calcola il rischio assoluto di un evento coronarico fatale o di un infarto miocardico non fatale in individui sani nei successivi 10 anni
  • Nella versione AGLA 2025, tuttavia, sono stati programmati dei cut-off per il calcolo del rischio, alcuni dei quali appaiono clinicamente discutibili nella prevenzione primaria. Pertanto, la praticabilità del calcolatore non è più pienamente garantita.
    Esempio: un sessantenne non fumatore con pressione arteriosa ottimale e nessuna anamnesi familiare positiva, con livelli lipidici solo leggermente elevati, ha ora un rischio cardiovasculare „alto”. Tuttavia, difficilmente beneficia delle statine nella prevenzione primaria (vedi capitolo 4.3.1)
  • In alternativa, è possibile utilizzare altri calcolatori del rischio che si basano su una base epidemiologica (parzialmente) diversa e che in alcuni casi calcolano anche il rischio nell'arco della vita e/o gli effetti di misure terapeutiche o di stile di vita in individui sani o con malattie cardiovascolari. La tabella 1 qui di seguito fornisce una panoramica
  • Utilizzando il nuovo calcolatore PREVENT (dal 2024), sviluppato sulla base dei dati statunitensi, circa il 50 % dei pazienti viene assegnato a un livello di rischio inferiore rispetto al passato (80) e solo una minima parte a un livello di rischio superiore (80, 83, 84), secondo un campione rappresentativo. Circa il 10–25 % dei pazienti con rischio moderato secondo lo SCORE 2 viene riclassificato come a „basso rischio‟ in PREVENT (79). È probabile che anche l'uso delle statine si riduca di conseguenza.

Tabella 1: Vari calcolatori di rischio da utilizzare in individui sani, pazienti cardiovascolari e diabetici

Punteggio (Score)

Applicazione (Età)

Rischio cardiovascolare a 10 anni

Risichio per la vita/
Effetti therapeutici

Note

Per pazienti senza eventi cardiovascolari/senza diabete

AGLA*

40–69 anni (uomini)
50–69 anni (donne) 

Si

No/No
  • Calcola solo il rischio cardiaco, non il rischio CV complessivo
  • Dati adattati alla Svizzera
  • Sensibilità inferiore e specificità superiore rispetto a SCORE2/-OP
SCORE2/SCORE2-OP (39, 40) applicabile anche sul sito web: PEER decision aid

40–89  anni

Si

No/No
  • Calcola il rischio CV (infarto miocardico e ictus)
  • Basato su dati europei, impostato come area a basso rischio per la Svizzera
  • Sensibilità più elevata e specificità più bassa rispetto a AGLA

LIFE-CVD2 (28)

35–89 anni

Si

Si/Si
  • Calcola il rischio cardiovascolare in vita e l'aspettativa di vita libera da malattie cardiovascolari
  • Basato sui dati di 13 Paesi europei

PREVENT calculator (78)

30–79 anni

Si

Si/No
  • Sulla base dei dati degli Stati Uniti
  • Tiene conto di vari fattori metabolici (HbA1c, BMI, UACR) e di eGFR
  • Calcolo del rischio separato per CVD, ASCVD e insufficienza cardiaca
  • I pazienti con eGFR normale tendono a essere assegnati a un livello di rischio inferiore rispetto agli altri punteggi (79, 80)

Per i pazienti con malattie cardiovascolari

SMART2 risk score

40–80 anni  

Si

No/Si
  • Basato su dati europei, abbinati ai dati SCORE-2

SMART-REACH

45–80 anni

Si

Si/Si
  • Basato su dati europei, abbinati ai dati SCORE-2

Per i diabetici

SCORE2 Diabetes

40–69 anni con diabete senza malattie secondarie

Si

No/No
  • Dati adattati da SCORE2 per diabetici

Dial2

30–85 anni

Ja

Si/Si
  • Sulla base dei dati del Registro Nazionale Svedese del Diabete, ricalibrati per altri paesi europei con diversi rischi cardiovasculari

* Nota: si prevede che le soglie di rischio saranno adeguate nel 2025 sulla base dello studio svizzero CoLaus.

  Modificatori di rischio

  • Sono stati introdotti come potenziale strumento supplementare nella Linea guida ESC (74).
    Secondo il consenso degli esperti ESC, possono essere utilizzati in pazienti con rischio basso e moderato e, se necessario, la categoria di rischio può essere modificata.
    Non ci sono evidenze a favore di una diagnostica per immagini supplementare e di routine in pazienti altrimenti asintomatici –> vedi anche mediX Linea guida Check-up (cap. 2.1. e cap. 3)
    I modificatori di rischio sono
    • Imaging cardiovascolare non invasivo: punteggio del calcio coronarico (CAC) nella TC cardiaca+, ecografia dell’arteria femorale e dell’arteria carotidea per il rilevamento delle placche*
    • Anamnesi familare positiva per CVD precoce (uomini < 55 anni, donne < 60 anni)
    • Inattività fisica, obesità
    • Fragilità
    • Deprivazione sociale, stress psicosociale, grave malattia psichiatrica
    • Malattia infiammatoria cronica immuno-mediata
    • Trattamento per infezione HIV
    • Fibrillazione atriale
    • Ipertrofia ventricolare sinistra
    • Insufficienza renale cronica
    • Sindrome da apnea ostruttiva del sonno
    • Fegato grasso non alcolico
    • Lp(a).
      Note
      * Le placche carotidee e femorali asintomatiche sono associate a un aumento del rischio di eventi CV. Ad oggi, tuttavia, non esistono studi che affrontino la questione dell'efficacia dei farmaci per la riduzione dei lipidi nei pazienti con placche selezionate (stenosanti non rilevanti). Non esiste quindi un chiaro beneficio in termini di mortalità/morbilità quando le placche rilevate casualmente o sottoposte a screening vengono trattate con farmaci per la riduzione dei lipidi nel senso della prevenzione primaria.
      + Il rilevamento di calcificazioni coronariche asintomatiche alla TC cardiaca è coerente con il carico aterosclerotico complessivo e lo sviluppo di eventi CV (6). Tuttavia, le meta-analisi non forniscono sufficienti prove aggiuntive che l'aggiunta del punteggio CAC ai punteggi di rischio convenzionali fornisca un beneficio clinico. L'indicazione delle statine nella prevenzione delle calcificazioni coronariche asintomatiche rilevate incidentalmente è quindi incerta, soprattutto in considerazione dei costi, dei tassi di reperto incidentale e dei rischi di radiazione (42). In ogni caso, la determinazione del punteggio CAC per la stratificazione del rischio non è utile nei pazienti già trattati (7).

Ipercolesterolemia familiare

  • Se il profilo lipidico è gravemente compromesso, si deve considerare l’ipercolesterolemia familiare (IF). Questi pazienti hanno un rischio cardiovascolare molto più elevato di quello stimato dal consueto punteggio AGLA: rischio di infarto miocardico a 10 anni senza trattamento > 50 %!
  • La probabilità di IF può essere determinata utilizzando il punteggio del Dutch Lipid Clinic Network (DLCN):
    Indicativi di un’IF sono
    • TC ≥ 8 mmol/l, LDL > 4,9 mmol/l (adulti)
    • TC > 6,7 mmol/l, LDL > 4,0 mmol/l (bambini/adolescenti)
    • Aterosclerosi precoce nel paziente indice o nella famiglia.

 

4. Approccio terapeutico

4.1. Strategia di trattamento e obiettivi terapeutici 

  • La linea guida ESC e l‘AGLA (8) raccomandano il trattamento della dislipidemia in base al rischio cardiovascolare totale individuale
  • Le misure relative allo stile di vita (–> capitolo 4.2) sono la base nella prevenzione primaria e dovrebbero essere ricercate in primo luogo, oltre ad accompagnare qualsiasi trattamento farmacologico necessario. La cessazione del fumo e l’attività fisica hanno gli effetti migliori
  • Se è indicata una terapia aggiuntiva per la riduzione dei lipidi: le statine sono i farmaci di prima scelta (–> capitolo 4.3).

 

4.2. Misure allo stile di vita

  • È importante scoprire, attraverso il dialogo con il paziente, se c’è la volontà di apportare modifiche allo stile di vita. In tal caso, il paziente deve essere incoraggiato e sostenuto in questo sforzo
  • Alcune misure relative allo stile di vita hanno un effetto non solo sul metabolismo lipidico, ma anche sulla pressione arteriosa, il peso e la morbidità e la mortalità cardiovascolare complessive, indipendentemente dalla riduzione delle LDL
  • Per i fumatori, l’abbandono del tabacco è una misura molto più efficace di qualsiasi terapia per la riduzione dei lipidi.

Si raccomandano le seguenti misure (73)

  • Attività fisica (si possono prevedere effetti cardiovascolari positivi già a partire da 2’500 passi al giorno); camminare 8’800 passi al giorno mostra il massimo rendimento in termini di beneficio e sforzo, mentre il beneficio marginale diminuisce costantemente con l’esercizio fisico oltre a questa soglia (77)
  • Dieta
    Si raccomanda una dieta mediterranea (71), che include il consumo regolare di pesce (almeno 2 volte a settimana) (19). La limitazione del consumo di carne ha un piccolo effetto cardiovascolare (73).
    Altri cambiamenti dietetici, come una dieta specifica per i lipidi, sono moderatamente efficaci: solo circa il 30 % dei pazienti con interventi specifici ottiene una riduzione delle LDL di circa il 30 %
  • Limitare o evitare il consume di alcol e di bevande zuccherate
  • Ridurre l’assunzione di sale, soprattutto in caso di ipertensione.
    Nota: ci sono indizi che la severa restrizione di sale può aumentare il rischio cardiovascolare (73)
  • Cercare di perdere peso, soprattutto in caso di obesità.

⇒ mediX Informazioni per pazienti: Colesterolo elevato – risposte alle domande più importanti 

Non raccomandato

Integratori di acidi grassi Omega-3. L’efficacia di un integratore (21) trovata in un RCT non è stata confermata in diversi studi di follow-up (63, 64). Questo vale anche per gli integratori di olio di pesce (20), la cui produzione è inoltre molto dannosa per l’ambiente.

 

4.3. Terapia lipidica farmacologica

4.3.1 Prevenzione primaria 

Indicazione

In prevenzione primaria, la terapia lipidica dovrebbe essere proposta nelle seguenti situazioni, a seconda del profilo di rischio (–> capitolo 3)

  • Pazienti 40 a 75 anni
    • Secondo la USPSTF (U.S. Preventive Services Task Force): con un rischio stimato a 10 anni di evento cardiovascolare pari o superiore al 10 % (con uno o più fattori di rischio cardiovascolare come IF, dislipidemia, diabete, ipertensione e/o fumo)
    • Secondo il DEGAM (2017) e l’AkdÄ (2023), un rischio a 10 anni di evento cardiovascolare del 20 % può essere generalmente fissato come soglia per la proposta di una terapia con statine. Fanno eccezione i pazienti che presentano un rischio significativamente elevato rispetto ai pazienti della stessa età (quindi raccomandazione secondo USPSTF).
  • Pazienti > 75 anni: i benefici e i rischi dell'inizio del trattamento in età avanzata non possono essere attualmente valutati in modo definitivo (81). Si attendono importanti risultati dagli studi STAREE e PREVENTABLE attualmente in corso.
    Tuttavia, i risultati di un ampio studio retrospettivo “real-world” (82) sono a favore del proseguimento dell'attuale terapia con statine nei pazienti di età superiore ai 75 anni, a meno che, ad esempio, la bassa aspettativa di vita o la multimorbilità non lo sconsiglino.
    Sulla base di questi dati, si può anche valutare su base individuale se la terapia con statine debba essere ripresa a questa età, tenendo conto dell'aspettativa di vita e delle malattie concomitanti.

Benefici

  • Per i benefici della terapia preventiva primaria con statine, si veda anche Box informativo (Centro Harding)
  • In principio, più alto è il rischio cardiovascolare, maggiore è il beneficio atteso dalla terapia con statine
  • I livelli lipidici di base non influenzano significativamente la riduzione del rischio relativo (46)
  • Nei diabetici (senza malattia cardiovascolare), si aspetta una riduzione del rischio assoluto leggermente superiore rispetto ai non diabetici
  • Time-to-benefit: per prevenire un evento cardiovascolare grave in prevenzione primaria, una media di 100 persone (di età 50–75) deve essere trattata con statine per 2,5 anni. Un’analisi temporale del evento (47) indica che il beneficio della terapia con statine aumenta con l’aumentare del tempo di follow-up
  • La maggior parte dei pazienti può aspettarsi una riduzione del rischio relativo di eventi cardiovascolari di circa il 30 % con la terapia con statine (50, 51).
    Esempi
    Con un rischio cardiovascolare del 20 %/10 anni, il rischio assoluto può essere ridotto dal
    6 % al 14 %.
    Con un rischio cardiovascolare del 10 %/10 anni, il rischio assoluto può essere ridotto dal
    3 % al 7 %.

Farmaci

  • Di norma, le statine a dosi normali (ad es. atorvastatina 40 mg) dovrebbero essere utilizzate per ridurre i lipidi (–> cap. 5.3.1), eccezione: l’ipercolesterolemia familare!
  • In prevenzione primaria, non ci sono prove che la terapia con statine ad alte dosi o la titolazione ai valori target abbia un beneficio aggiuntivo rilevante.

4.3.2. Prevenzione secondaria

  • In prevenzione secondaria, le statine sono indicate per il loro effetto pleiotropico/stabilizzante della placca anche se i livelli di colesterolo non sono elevati.

Strategia a dose fissa di statine („fire and forget“)

Prodcedura e prova del beneficio

  • Con questa strategia, si assume una dose fissa di statine senza adattarsi ai valori target. Non sono necessarie ulteriori determinazioni lipidiche con aggiustamenti
  • Questa strategia è semplice, praticabile e senza costare fatica, i pazienti soffrono di meno effetti collaterali e la compliance aumenta
  • La strategia evita un‘inutile escalation terapeutica con farmaci dal beneficio piuttosto basso e dai costi relativamente elevati (ezetemib, inibitori della PCSK9) –> vedi capitolo 4.4.2 und 4.4.3
  • In quasi tutti i studi sui lipidi sono state somministrate dosi fisse, per cui esiste una base di evidenza affidabile con una chiara prova di beneficio (11)
  • Terapia ad alte dosi di statine: è stato dimostrato un beneficio solo per i pazienti con CHD manifesta senza insufficienza cardiaca concomitante e per i pazienti senza insufficienza renale (22). Non sono disponibili dati sufficientemente affidabili per i pazienti con PAD o dopo un insulto ischemico)
  • Tuttavia, il beneficio aggiuntivo della terapia ad alte dosi nella CHD è relativamente basso: per prevenire un infarto non fatale, 100 pazienti devono essere trattati con una dose elevata di statine per 5 anni
  • Il potenziale beneficio è ridimensionato dal rischio leggermente aumentato di sviluppare il diabete di tipo 2 (–> cap. 4.4.1). Tutto sommato, la tollerabilità delle statine ad alte dosi è nettamente limitata.

mediX raccomanda

  • Di norma, la strategia Fire and Forget dovrebbe essere scelta anche in prevenzione secondaria
  • La dose fissa di statine si somministra a dosaggio normale, in caso di rischio cardiaco elevato si può scegliere la terapia con statine ad alta dose (preferibilmente atorvastatina 80 mg, vedi anche [62]), dopo aver discusso con il paziente il rapporto beneficio/rischio
  • Eccezione: in caso di eventi cardiovascolari ricorrenti, si può prendere in considerazione un adeguamento a valori target rigorosi (strategia Treat-to-Target). Tuttavia, questi pazienti ad alto rischio devono essere informati del limitato beneficio aggiuntivo prima di prendere questa decisione.

Strategia Treat-to-Target

Procedura e prova del beneficio

  • La strategia si basa sull’assioma seguente: maggiore è la riduzione delle LDL, maggiore è la riduzione del rischio cardiovascolare. Questo assunto si base principalmente sulle deduzioni corrispondenti degli studi di intervento e delle meta-analisi (12, 22). La strategia si basa sulle raccomandazioni della European Society of Cardiology ed e sostenuta tra gli altri dalla Società Cardiologica Svizzera e dal Gruppo di Lavoro Lipidi e Aterosclerosi (AGLA)
  • In questa strategia, la terapia di riduzione dei lipidi si basa su valori target rigorosi definiti in base al rischio cardiovascolare individuale (–> vedi la tabelle A1 in appendice) e cerca di raggiungere questi valori aumentando, se necessario, la terapia con l’uso aggiuntivo di non-statine
    • Se l’obiettivo terapeutico non viene raggiunto nonostante la dose massima tollerata di statine, queste possono essere combinate con ezetemib (–> vedi cap. 4.4.2)
    • Se l’obiettivo terapeutico non viene raggiunto con la dose massima di statine + ezetemib, si può combinare con in inibitore di PCSK9 (–> vedi cap. 4.4.3).

Evaluazione mediX della strategia Treat-to-Target

  • La superiorità della terapia Treat-to-Target non è stata ancora chiaramente dimostrata in nessuno studio randomizzato rispetto a una strategia con dosaggio fisso di statine (65, 12)
  • La grande maggioranza dei pazienti non raggiunge gli obiettivi desiderati (in prevenzione secondaria) in condizioni reali (–> studio da Vinci, studio di registro svedese) e soffre di un numero significativamente maggiore di effetti collaterali rispetto a una dose standard
  • Il beneficio della terapia aggiuntiva con ezetemib e inibitori di PCSK9 è limitato. Solo gli adulti ad alto rischio di malattie cardiovascolari, incluso l’ictus, che stanno già assumendo la dose massima di statine o che non possono tollerare le statine possono casomai trarre beneficio dalla somministrazione aggiuntiva di ezetemib o inibitori di PCSK9 – anche se il beneficio è discutibile in caso di bassi valori LDL (69) (–> vedi cap. 4.4.2. und 4.4.3).

 

4.4. Panoramica dei farmaci per la riduzione dei lipidi

4.4.1. Statine 

Farmaci di 1a scelta per la riduzione dei lipidi

  • Effetto
    • L’intensità della riduzione delle LDL varia tra le diverse statine, a seconda del dosaggio e della predisposizione genetica. Le statine con intensità moderata raggiungono il 30–50 %, quelle ad alta intensità il una riduzione delle LDL ≥ 50 %. L’atorvastatina, la rosuvastatina e la pitavastatina sono considerate statine potenti
    • Secondo un’analisi di rete, l’atorvastatina ha il miglior rapporto beneficio/rischio (62).

Tabella 1: Statine – dosaggio e riduzione delle LDL

Intensità

Statina e suo dosaggio

Riduzione dell LDL-C

Bassa

Fluvastatina 20–40 mg
Lovastatina 20 mg
Pravastatina 10–20 mg
Simvastatina 10 mg

< 30 %

Moderata

Atorvastatina 10–20 mg
Fluvastatina 80 mg
Lovastatin 40–80 mg
Pitavastatina 1–4 mg
Pravastatina 40–80 mg
Rosuvastatina 5–10 mg
Simvastatina 20–40 mg

30–49 %

Alta

Atorvastatina 40–80 mg
Rosuvastatina 20–40 mg

≥ 50 %
  • Effetti collaterali (ADR), interazioni e controindicazioni
    • ADR sulla muscolatura (23)
      • Miopatia associata alle statine (SAM), mialgie. Frequenza 2–11 %, ma soggettivamente sovrastimata. I dolori/disturbi muscolari (senza innalzamento della CK) sono leggermente più frequenti nel primo anno di trattamento rispetto al placebo, ma non più nel secondo anno di trattamento (54)
      • La grave miopatia necrotizzante immuno-mediata che richiede un trattamento immunosoppressivo è molto rara (–> dettagli Swissmedic)
      • Miosite e rabdomiolisi: dolore muscolare con aumento della CK di almeno 5 volte il limite superiore di normalità (non sono disponibili valori limiti standardizzati). Frequenza: circa 4 casi/100'000 anni-persona. Più della metà dei casi di rabdomiolisi indotta da statine si verifica in regime di co-somministrazione.
        Nota: i sintomi muscolari iniziano solitamente da poche settimane a 4 mesi dopo l’inizio della terapia con statine. Scompaiano nel giro di pochi giorni a 4 settimane dopo l’interruzione della terapia.

        Gestione dell’intolleranza alle statine
        Sono possibili diverse statine
        • Interrompere la terapia con statine (sempre in ogni caso di rabdomiolisi, casomai nella terapia preventiva primaria), in caso di dolori muscolari anche senza determinazione della CK se c’è un’evidente connessione con la statina
        • Scegliere un’altra statina (ad es. pravastatina, fluvastatina a bassa dose)
        • Scegliere un dosaggio più basso (ad es. ogni 2 giorni o 2 volte alla settimana)
        • Interrompere la statina.
          Nota: il coenzima Q10 100/200 mg/giorno non è raccomandato per la terapia a causa della mancanza di prove di beneficio (23, 24).
    • Rischio aumentato di diabete
      • Le statine aumentano il rischio di manifestazione iniziale del diabete di tipo 2, soprattutto con la terapia ad alta dose (51, 25, 55, 56)
      • Le statine possono contribuire alla progressione del diabete esistente, aumentano anche la probabilità di una terapia insulinica (57). Per ogni 13 pazienti trattati con statine, si verifica la progressione del diabete in 1 persona NNH = 13 (57)
      • Il rischio aumenta in presenza di fattori di rischio di diabete preesistenti (obesità, resistenza all’insulina), nei pazienti anziani e in caso di statine potenti e dosi elevate.
    • ADR sul fegato
      • L‘ALT come correlato del danno epatocellulare aumenta nello 0,5–2 % durante la terapia con statine; l'aumento è di solito minimo. Un aumento clinicamente rilevante delle transaminasi ≥ 3 ULN e, soprattutto, un'epatotossicità rilevante o una progressione verso l'insufficienza epatica sono estremamente rari. Il monitoraggio di routine delle ALT durante la terapia con statine non è quindi più raccomandato (solo come parte di una valutazione di base).
    • Rischio di ictus emorragico e cataratta
      • Esistono risultati contradditori su un aumento del rischio con le statine, la questione non è stata chiarita in modo definitivo (70).
    • Interazioni
      • Tutte le statine – ad eccezione di pravastatina, rosuvastatina e pitavastatina – sono metabolizzate a livello epatico attraverso il citocromo P450. I substrati che vengono metabolizzati anche dal CYP3A4 possono potenzialmente interagire e aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Si raccomanda pertanto di effettuare sempre un controllo delle interazioni con qualsiasi farmaco prescritto di recente durante la terapia con statine
      • Inoltre, i pazienti devono essere informati che il succo di pompelmo può causare interazioni signifcative
      • Se necessario, la statina deve essere temporaneamente sospesa (ad es. in caso di terapia con macrolidi) o, in caso di co-somministrazione a lungo termine con un farmaco metabolizzato dal CYP3A4, deve essere utilizzata una delle seguenti statine: pravastatina, rosuvastatina e pitavastatina.
    • Controindicazioni
      • Cirrosi epatica scompensata, insufficienza epatica acuta, colestasi.

4.4.2. Inibitori dell'assorbimento del colesterolo (ezetimibe)

  • L'ezetimibe è approvato per la terapia di seconda linea in caso di intolleranza alle statine o in combinazione con una statina se l'obiettivo terapeutico non viene raggiunto nell'ambito della strategia treat-to-target in monoterapia.

Beneficio di una terapia (aggiuntiva) con ezetemibe

  • Terapia combinata
    Solo uno studio (13) ha dimostrato una riduzione degli infarti miocardici non fatali nei pazienti con ACS con l’aggiunto di ezetemibe (NNT: 63/7 anni). La riduzione de rischio assoluto era bassa, pari al 2,0 %. La mortalità non è stata influenzata
  • Nei pazienti con malattia coronarica manifesta, una terapia combinata di statine e ezetemibe si è dimostrata non inferiore alla terapia con statine ad alto dosaggio (66)
  • Monoterapia
    Ad oggi, non vi sono evidenze cliniche di beneficio per questo abbassante dei lipidi (72).

4.4.3. Inibitori di PCSK9

  • Evolocumab/Repatha® e Alirocumab/Praluent®. Applicazione: ogni 2 o 4 settimane sottocutanea*
  • Limitazione UFSP
    • La terapia richiede la prescrizione di uno specialista (ad es. diabetologo, angiologo, cardiologo) e l’approvazione dei costi da parte dell’assicurazione malattie
    • Gli inibitori PCSK9 sono considerati indicati se è necessaria un’ulteriore riduzione delle LDL in caso di rischio cardiovascolare molto elevato, cioè se i valori target di LDL non possono essere raggiunti per almeno 3 mesi con il dosaggio massimo tollerato con almeno 2 statine diverse e/o ezetemibe
      • In prevenzione secondaria dopo un evento cardiovascolare ischemico causato da aterosclerosi e LDL > 1,8 mmol/l
      • In prevenzione primaria solo nei pazienti ad alto rischio con
        • LDL > 5,0 mmol/l in caso di IF
        • LDL > 4,5 mmol/l in adulti con IF eterozigote grave e almento 1  dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito Lp(a) > 50 mg/dl o 120 nmol/l, ipertensione grave.

Beneficio di una terapia aggiuntiva con inibitori PCSK9

  • Gli studi hanno dimostrato una riduzione del numero di infarti (NNT: 90/2,5 anni) e di ictus (NNT: 250/2,5 anni) nei pazienti ad alto rischio (14, 15)
  • Tuttavia, non vi sono prove che gli inibitori PCSK9 riducano la mortalità complessiva o la mortalità cardiovascolare (14, 15)
  • Solo i pazienti con un livello iniziale di LDL ≥ 2,6 mmol/l (100 mg/dl) sembrano beneficiare di alirocumab
  • Solo il 20 % circa dei pazienti con CHD raggiunge un valore target di 1,8 mmol/l (17) con la terapia statinica.
    Un’ulteriore riduzione delle LDL da 1,8 a 1,4 mmol/l comporta un aumento dell’uso degli inibitori PCSK9 e quindi un notevole incremento dei costi di trattamento (circa 18.– CHF/giorno, in confronto: statina circa 0.60 CHF/giorno) (18).

4.4.4 Altri farmaci per la riduzione dei lipidi

I seguenti farmaci sono autorizzati anche per la riduzione dei lipidi. Tuttavia, per questi preparati non è ancora stato dimostrato un beneficio clinicamente rilevante.

1. Acido bempedoico (Nilemdo®)

  • Monoterapia: lieve riduzione del rischio di infarto nei pazienti con un rischio cardiovascolare elevato (NNT: 91/3,4 anni). A differenza delle statine, nessuna riduzione del rischio di mortalità o di ictus (58)
  • Terapia combinata: non è chiaro se l'acido bempedoico prevenga gli eventi cardiovascolari quando viene somministrato in aggiunta a statine a dosi moderate o elevate o in aggiunta a ezetimibe (Nustendi®) (59, 60).

2. Acido nicotinico (derivato) acipimox (Olbetam®)

  • Non è stata dimostrata alcuna riduzione della morbilità o della mortalità cardiaca.

3. siRNA (Inclisiran, Leqvio®)

  • Ad oggi, non sono disponibili dati conclusivi sull’effetto di Leqvio sulla morbilità e la mortalità cardiovascolare.

 

5. Gestione della dislipidemia in contesti clinici specifici

5.1. Pazienti anziani

  • La terapia con statine è raccomandata nei pazienti anziani (> 65 anni) come prevenzione secondaria per l'ASCVD nota in modo simile ai pazienti più giovani, in prevenzione primaria fino a ≤ 75 anni
  • Nella prevenzione primaria dei pazienti anziani con un elevato rischio cardiovascolare, il beneficio limitato della terapia con statine (vedi cap. 4.3) è stato dimostrato solo per il gruppo di età 65–75 anni; per i pazienti al di là 75 anni, la situazione dei dati è inconsistente (29, 30)
  • Gli effetti collaterali si verificano più frequentemente nei pazienti anziani, soprattutto in combinazione con altri farmaci che, come le statine, sono metabolizzati das citocromo P450 (inibendo così la degradazione delle statine con conseguente aumento dei livelli sierici di statine) o a dosi più elevate di statine
  • Nei pazienti in età avanzata, si raccomanda pertanto di iniziare la statina a una dose bassa in caso di insufficienza renale e/o di potenziale interazione farmacologica e di aumentare lentamente secondo la necessità.

 

5.2. Insufficienza cardiaca

  • La terapia a statine riduce l’incidenza di insufficienza cardiaca nei pazienti con CHD (31)
  • Tuttavia, non ci sono prove che le statine prevengano l’insufficienza cardiaca di origine non ischemica o abbiano un beneficio nell’HFrEF (insufficienza cardiaca con LVEF ridotta) (32).

⇒ Vedi anche mediX Linea guida Insufficienza cardiaca

 

5.3. Insufficienza renale cronica (CKD)

  • I pazienti con insufficienza renale cronica presentano spesso anomalie lipidiche di ogni tipo
  • La maggior parte dei pazienti con insufficienza renale cronica presenta un elevato rischio cardiovascolare a 10 anni pronosticato a causa dei loro fattori di rischio tradizionali.
    Secondo il calcolatore del rischio AGLA, i pazienti con insufficienza renale almeno moderata sono generalmente assegnati al gruppo di rischio cardiovascolare elevato (–> tabella A1 e AGLA)
  • Il beneficio della terapia con statine in caso di CKD è di principio stata dimostrato, da ultimo da un’analisi esaustivo Cochrane (74, 48, 49). Eccezione: la terapia con statine non è raccomandata nei pazienti sottoposti a emodialisi a causa della mancanza di efficacia (33, 34).

⇒ Vedi anche mediX Linea guida Insufficienza renale cronica

mediX raccomanda

  • Per i pazienti con CKD e malattia cardiovascolare valgono le stesse raccomandazioni per la prevenzione secondaria (vedi capitolo 4.3.2)
  • Nei pazienti con CKD senza malattia cardiovascolare nota e con un rischio stimato a 10 anni di eventi cardiovascolari di almeno il 10 % nel punteggio AGLA, dovrebbe essere proposta una statina (ma mai nei pazienti con emolisi!)
  • L'atorvastatina dovrebbe essere preferita, in quanto non sono necessari aggiustamenti della dose per il declino della funzione renale e la statina ha effetti positivi sulla proteinuria e sulla conservazione della funzione renale (76).

 

5.4. Ipertrigliceridemia

Significato

  • Valori elevati di TGL sono considerati un fattore di rischio cardiovascolare indipendente ma debole. Tuttavia, non è stato dimostrato il beneficio di una terapia per abbassare i TGL, tranne in caso di ipertrigliceridemia eccessiva (in particolare per prevenire la pancreatite).

Terapia

  • Non esistono dati di studio affidabili che forniscano informazioni su quali pazienti con ipertrigliceridemia che devano essere trattati e, in tal caso, con quale terapia
  • In primo luogo, sono indicate misure non farmacologiche: astinenza dall'alcol, perdita di peso in caso di obesità, esercizio fisico aerobico, evitare i farmaci che aumentano i trigliceridi, controllo rigoroso della glicemia nei diabetici, trattamento dell'ipertensione, astinenza dalla nicotina
  • Le statine sono raccomandate come farmaci di 1° scelta per la categoria ad alto rischio e TGL > 2,3 mmol/l
  • Il fenofibrato o il benzafibrato possono essere considerati un‘opzione supplementare se le LDL non sono elevate e TGL > 2,3 mmol/l.

 

 

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  81. Nanna MG, Abdullah A, Mortensen MB, Navar AM: Primary prevention statin therapy in older adults. Curr Opin Cardiol. 2023 Jan 1;38(1):11-20.
  82. Wanchun Xu, Amanda Lauren Lee, Cindy Lo Kuen Lam, et al.: Benefits and Risks Associated With Statin Therapy for Primary Prevention in Old and Very Old Adults: Real-World Evidence From a Target Trial Emulation Study. Ann Intern Med.2024;177:701-710. [Epub 28 May 2024].doi:7326/M24-0004.
  83. Anderson TS, Wilson LM, Sussman JB: Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Estimates Using the Predicting Risk of Cardiovascular Disease Events Equations. JAMA Intern Med.2024;184(8):963–970. doi:10.1001/jamainternmed.2024.1302.

Nota: questa linea guida è un ulteriore sviluppo della linea guida mediX Iperlipidemia (07/2020) redatta, tra gli altri, dalla Dott.ssa Andrea Rosemann e dal Prof. Dott. Thomas Rosemann, Istituto di Medicina di Famiglia dell'Università di Zurigo (IHAMZ).

 

 

7. Appendice

Elenco delle abbreviazioni

ACS

Acute coronary syndrome, sindrome coronarica acuta

AGLA

Gruppo di lavoro Lipidi e Aterosclerosi della Società Svizzera di Cardiologia

ApoB

Apolipoproteina B

ASCVD

Atherosclerotic cardiovascular disease, malattia cardiovascolare aterosclerotica; cioè precedentemente ACS (IM o angina instabile), angina stabile, rivascolarizzazione coronarica (PCI, CABG, ecc.), ictus o TIA, PAD

BMT

Best Medical Treatment, miglior trattamento medico

CVE

Eventi cardiovascolari

DM

Diabete mellito; T1DM: diabete di tipo 1; T2DM: diabete di tipo 2

eGFR

Estimated glomerular filtration rate, velocità di filtrazione glomerulare stimata

HDL

Colesterolo delle lipoproteine ad alta densità

IF

Ipercolesterolemia familiare

IM

Infarto miocardico

LDL

Colesterolo delle lipoproteine a bassa densità

Lp(a)

Lipoproteina a

NNH

Number Needed to Harm

NNT

Number needed To Treat

Non-HDL

TC meno HDL

PCSK9

Proproteina convertasi subtilisina kexin tipo 9

RCT

Randomized controlled trial, studio controllato randomizzato

TC

Total Cholesterol, colesterolo totale

TGL

Trigliceridi

VLDL

Very Low Density Lipoprotein-Cholesterin, colesterolo delle lipoproteine a bassissima densità

 

Tabella A1: Valori target delle LDL per la strategia treat-to-target in funzione del rischio cardiovascolare

Rischio cardiovascolare

Punteggio AGLA*

Valore target delle LDL
(ESC 2019 [8])

 

Rischio a 10 anni di…
Evento coronarico fatale o infarto miocardico non fatale

 

Basso

< 10 %

< 3 mmol/l

Moderato

10–20 %

T2DM1 ben controllato e di breve durata (ad es.
< 10 anni), nessun danno agli organi terminali3 o altri fattori di rischio4

< 2,6 mmol/l

Elevato

> 20 %

Insufficienza renale moderata5 senza DM o ASCVD6
∙  eGFR 30–44 ml/min/1,73 m2 e ACR7 < 30 mg/g o
∙  eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2 e ACR 30–300 mg/g o
∙  eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 e ACR > 300 mg/g

IF8 senz’altri fattori di rischio
T2DM* senza ASCVD e/o senza danno agli organi terminali a condizione che son siano soddisfatti i criteri di rischio moderato

< 1,8 mmol/l
e ≥ 50 % di riduzione

Molto elevato


 

ASCVD esistente
T2DM* con ASCVD esistente e/o danno grave agli organi terminali
∙  eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 indipendentemente dall’albuminuria
∙  eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2 e microalbuminuria (ACR 30–300 mg/g)
∙  Proteinuria (ACR > 300 mg/g)
∙  Presenza di malattia microvascolare in almeno 3 siti diversi (ad es. microalbuminuria più retinopatia più neuropatia)

Insufficienza renale grave senza DM o ASCVD
∙  eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 o
∙  eGFR 30–44 ml/min/1,73 m2 e ACR > 30 mg/g

IF + 1 fattore di rischio di più

< 1,4 mmol/l
e ≥ 50 % di riduzione

Estremamente elevato

Evento cardiovascolare ricorrente entro 2 anni nonostante  BMT

< 1 mmol/l

1 T2DM = Diabete mellito di tipo 2
2 T1DM = Diabete mellito di tipo 1
3 Danno agli organi terminali = microalbuminuria, retinopatia, neuropatia
4 RF = fattori di rischio ASCVD
5 NI = insufficienza renale cronica
6 ASCVD = malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente manifesta o dimostrata per immagini
7 ACR = rapporto albumina-creatinina
8 IF = Ipercolesterolemia familiare
* Anche i pazienti con T1DM di età superiore ai 40 anni possono essere classificati in questa categoria.

* Per gli utilizzatori del punteggio ESC
Il punteggio ESC SCORE 2/SCORE 2-OP non distingue tra rischio basso e moderato, ma riassume entrambe le categorie.  Per i criteri dettagliati delle categorie di rischio AGLA e ESC–> vedere qui.

 

Tabella A2: Parametri lipidici che possono essere determinati in singoli casi (indicazione del cardiologo)

Parametri lipidici

Note

Apolipoproteina B (ApoB)

Marcatore di rischio e terapia nel diabete, nell'obesità e nei pazienti con TGL elevati (a causa di determinazione  imprecisa e troppo bassa delle LDL) 
Vantaggio: buona standardizzazione
Svantaggi: costi elevati (CHF 18.–), scarsa esperienza clinica e mancanza di valore limite per la stratificazione del rischio cardiovascolare

Non-HDL (= TC-HDL)

Può essere determinato nello stesso contesto come ApoB. La sua concentrazione nel sangue è altamente associata al rischio a lungo termine di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) (37)
I sistemi SCORE europei (SCORE, SCORE2 e SCORE-OP) includono il non-HDL come parametro del colesterolo per la stratificazione del rischio (38–40). Tuttavia, è stato dimostrato che l'ApoB è un marker accurato per la mortalità per tutte le cause (nel gruppo di pazienti trattati con statine), più affidabile del non-HDL e persino dell'LDL (36)

Lipoproteina (a)/Lp(a)

Una Lp(a) moderatamente elevata > 50 mg/dl aumenta il rischio di malattia cardiovascolare in presenza di altri rischi, una Lp(a) altamente elevata
> 180 mg/dl è considerata un fattore di rischio isolato. Essendo geneticamente determinata, una singola determinazione è solitamente sufficiente

Indicazioni della determinazione della Lp(a) (5)
Malattia cardiovascolare precoce, eventi cardiovascolari ricorrenti nonostante un adeguato trattamento dei fattori di rischio, anamnesi familiare altamente positiva di CHD senza evidenza dei classici fattori di rischio e di ipercolesterolemia

Nota: la Lp(a) non può ancora essere abbassata con un farmaco autorizzato*. La misurazione è raccomandata per poter effettuare una stratificazione del rischio ottimizzata nei pazienti sopra citati (la raccomandazione è tuttavia basata solo sul consenso degli esperti)
* L'oligonucleotide antisenso AKCEA-APO(a)-LRx, che abbassa la Lp(a), è attualmente in fase 3 di sperimentazione. È già stato pubblicato uno studio di fase 2 (45)

 

 

8. Informazioni legali

Questa linea guida è stata creata nel gennaio 2024. 
© Associazione mediX schweiz

Editrice
Prof. Dr. med. Corinne Chmiel

Redazione
Prof. Dr. med. Corinne Chmiel
Dr. med. Felix Huber
Dr. med. Uwe Beise
Dr. med. Maria Huber

Autori
Dr. med. Uwe Beise
Dr. med. Jovana Radulovic
Prof. Dr. med. Corinne Chmiel

Questa linea guida è stata creata senza influenze esterne con la collaborazione di tutte le reti mediX regionali e delle reti associate. Non vi sono dipendenze finanziarie o di contenuto dall'industria o da altre organizzazioni o gruppi di interesse. Se non diversamente specificato, ciò vale espressamente anche per gli autori della linea guida.

Le linee guida mediX contengono raccomandazioni terapeutiche per specifici disturbi o situazioni di trattamento. Tuttavia, ogni paziente deve essere trattato in base alla sua situazione individuale.   

Sebbene le linee guida mediX siano sviluppate e controllate con grande cura, l’associazione mediX schweiz non può assumersi alcuna responsabilità per la loro correttezza, in particolare per quanto riguarda le informazioni sul dosaggio.   

Tutte le linee guida mediX su Internet al indirizzo www.medix.ch

L’associazione mediX schweiz è un’associazione di reti di medici e di medici in Svizzera.
Associazione mediX schweiz, Sumatrastr.10, 8006 Zurigo

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