Leberenzyme

Erstellt von: Simone Erni, Uwe Beise |Zuletzt revidiert: 1/2016

Inhaltsverzeichnis

Zusammenfassung

Algorithmus Leberenzyme

 

Soll ein Leberenzym-Screening im Rahmen eines Check-up erfolgen?

  • ohne anamnestische Hinweise auf Lebererkrankung ist der Nutzen fraglich.
  • falls ein Lebertest durchgeführt wird, dann primär nur GPT.

Wann ist eine weiterführende Diagnostik bei erhöhten Leberenzym indiziert?

  • wenn diese chronisch (≥ 6 Monate) bestehen, oder
  • sie das Dreifache der Norm überschreiten, oder
  • die Patienten symptomatisch sind (klinische Zeichen einer Lebererkrankung).

 

Wann ist eine sofortige Spitaleinweisung erforderlich?

  • bei plötzlicher starker Leberwerterhöhung (> 10-fache der Norm) und Verdacht auf akutes Leberversagen (innert Stunden/Tagen schnell ansteigender INR-Wert).

Was ist zu tun bei leicht oder mässig erhöhten Transaminasen?

  • nach anamnestischem Ausschluss einer toxischen Ursache (Alkohol absetzen, verdächtige Medikamente absetzen) –> Kontrolle der Transaminasen innert 3 Monaten –> bei fortbestehend erhöhten Transaminasen oder weiterem Anstieg schrittweise Diagnostik gemäss Algorihmus (s. o.).

1. Diagnostische Bedeutung (1–5)

Allgemeines

  • 2,5 % der gesunden Menschen haben leicht erhöhte Transaminasen (Aminotransferasen) (da der Normwertebereich als Mittelwert ± 2 Standardabweichungen definiert ist.
  • Chronische Lebererkrankungen können mit normalen Transaminasen einhergehen (z. B. chron. Hepatitis C, nichtalkoholische Fettlebererkrankung, Hämochromatose).
  • Normwertige Transaminasen schliessen auch Infektiosität bei Virushepatitiden nicht aus.
  • Geschlecht und BMI beeinflussen die physiologischen Transaminasewerte.
  • Die intraindividuelle Variation der Transaminasen beträgt von Tag zu Tag ca. 10–30 %.
  • Das Ausmass der Transaminasenerhöhung korreliert nur schlecht mit dem Schweregrad einer chronischen Lebererkrankung und lässt auch keine eindeutigen Rückschlüsse auf die Ätiologie zu.

Leberenzyme und Rückschlüsse auf mögliche Hepatopathien

 

Transaminasen (GOT/AST und GPT/ALT)

Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) (Aspartat-Aminotransferase /AST)

  • ist nicht leberspezifisch. Bei isoliertem Anstieg ist eine extrahepatische Ursache wahrscheinlicher. Die diagnostische Sensitivität für eine Lebererkrankung beträgt ca. 70 %.
  • kann auch durch angeborene Muskelerkrankungen, Myokardinfarkt und extreme Körperaktivität erhöht sein. Bei muskulärem Ursprung ist auch die Creatininkinase deutlich erhöht.

Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) (Alanin-Aminotransferase/ALT)

  • ist leberspezifisch. Diagnostische Sensitivität für Leber- und Gallenwegserkrankungen beträgt ca. 85 %.
  • ist vorwiegend im Zytoplasma der Hepatozyten gelöst und bereits bei einer geringen Leberschädigung serologisch nachweisbar.

 Starke Erhöhung (> 10-fach):

  • akute Virushepatitis, Autoimmunhepatitis, akute toxische, ischämische oder hypoxische Leberschädigung.

Mässige Erhöhung (5–10-fach): 

  • leichte virale, medikamentöse, äthyltoxische sowie drogeninduzierte (Kokain, Ecstasy) Hepatitiden.
  • Autoimmunhepatitis.

Leichte Erhöhung (< 5-fach):

  • chron. Virushepatitiden, Leberzirrhose, nichtalkoholische Fettlebererkrankung, Hämochromatose, Lebertumoren, cholestatische Lebererkrankungen.

Normale Transaminasen möglich bei:

  • Hämochromatose, chron. Hepatitis B und C, Methotrexat- oder Amiodaron-induzierte Hepatitis, nichtalkoholische Fettlebererkrankung.

De-Ritis-Quotient (DRQ) GOT/GPT:

  • Norm 0,6–0,8; DRQ < 1 bei geringem Leberschaden, DRQ > 1 bei schwerem Leberschaden; bei bekannter NASH, Hepatitis B oder C Hinweis auf die Entwicklung einer Zirrhose.

Anmerkung: Ein erhöhter De-Ritis-Quotient ist nicht aussagekräftig, wenn die Leberfunktionsparameter (Leberenzyme, Bilirubin, Quick) im Normbereich liegen.

Gamma-GT (γ-GT):

  • Erhöhte Werte sind Zeichen für eine Leber-/und/oder Gallenwegserkrankung.
  • Eine geringe Erhöhung kann ein Hinweis sein auf Alkoholmissbrauch, geringe Steatose oder eine genetische Enzymvariante.
  • Ist γ-GT im Vergleich zur AP disproportional stark erhöht, spricht dies für eine alkoholische Leberschädigung –> nur als Ergänzungsuntersuchung bei erhöhter AP oder bei DRQ > 2 sinnvoll.

 Alkalische Phosphatase (AP):

  • ist nicht leberspezifisch. Ursprung in Leber und Knochen. Ist AP erhöht, so soll mittels Gamma-GT Leberursprung bestätigt/ausgeschlossen werden.
  • erhöht bei Cholestase, hepatischer Infiltration; geringer Anstieg bei Hepatitis und Medikamenten.
  • erhöhte Werte können im letzten Schwangerschaftstrimenon (plazentarer Ursprung) und in starker Wachstumsphase im Kindesalter ohne Krankheitswert sein.
Leberenzymmuster

2. Abklärungs-Algorithmus (1–6)

Vorbemerkung:

  • Es gibt keinen Konsens über den kosteneffektivsten Abklärungs-Algorithmus. Da oftmals mehr als eine Ursache für die Transaminaseerhöhung vorliegt, empfiehlt sich meist ein Screening auf die häufigsten Lebererkrankungen gleichzeitig durchzuführen, falls nicht deutliche klinische Hinweise auf eine bestimmte Erkrankung vorliegen.

Anamnese:

  • Begleitsymptome (Ikterus, Inappetenz, Erschöpfung – Schmerzen, Koliken – Rheuma, Nierenerkrankungen, Arthritis, neurologische Symptome)
  • Medikamente (inkl. Phytotherapeutika, Nahrungsergänzungsmittel)
  • Alkohol
  • Operation, Bluttransfusionen, Familienanamnese: Beruf, Hobbys, Reisen.

Untersuchung:

  • Grösse, Konsistenz der Leber
  • Ikterus, Juckreiz, Hautveränderungen
  • Milzvergrösserung
  • Aszites
  • Leber-Stigmata: Spider Naevi, Palmarerythem, Gynäkomastie, Caput medusae, Lackzunge, Lacklippen
  • Druckschmerz re. Oberbauch
  • Kolikartige Schmerzen.

Screening:

  • Bei einer  Check-up-Untersuchung ohne anamnestischen Hinweis auf eine Lebererkrankung ist es fraglich, ob die Leberenzyme bestimmt werden sollen. In der Literatur finden sich dazu keine Angaben. Wenn man sich zu einem Lebertest entschliesst, sollte primär nur die GPT bestimmt werden.

Möglicher Abklärungsalgorithmus

Weiterführende Diagnostik bei erhöhten Leberenzymen ist indiziert, wenn

  • diese chronisch (≥ 6 Monate) bestehen, oder
  • das Dreifache der Norm überschreiten, oder
  • die Patienten symptomatisch sind (klinische Zeichen einer Lebererkrankung).

 Bei starker Transaminasen-Erhöhung (> 10- bis 50-fach der Norm):

  • meist besteht eine akute hepatische Nekrose. Häufigste Ursachen: akute virale Hepatitis, akute biliäre Obstruktion, Ischämie (Schock, kardiogen). Seltener: schwere Intoxikationen (z. B. Pilze) oder akute autoimmune Hepatitis. Bei plötzlicher starker Leberwerterhöhung und Verdacht auf akutes Leberversagen (innert Stunden/Tagen schnell ansteigender INR-Wert) –> stationäre Aufnahme (6).

 

 

Bei leicht oder mässig erhöhten Transaminasen:

  • nach anamnestischem Ausschluss einer toxischen Ursache (Alkohol absetzen, verdächtige Medikamente absetzen) –> Kontrolle der Transaminasen innert 1–3 Monaten* –> bei fortbestehend erhöhten Transaminasen oder weiterem Anstieg schrittweise Diagnostik (s. u.).

*Hinweis: 30 % mit erhöhtem GPT oder GOT haben nach 2–4 Wochen normale Werte beim Wiederholungstest.

DIE ABKLÄRUNGSSCHRITTE

1. Schritt: Abklärung auf häufige Ursachen

Laboruntersuchungen:

  • Vervollständigung der Leberfunktionswerte, falls nicht schon gemacht: GOT, GPT, AP, Bilirubin, ev. INR.
  • Screening chronische  Virushepatitis: 
    • HBsAG, anti-HBc, anti-HCV
    • weitere Hepatitis-Tests können später gemacht werden, falls der Befund positiv ist (s. mediX Guideline Hepatitis).
  •  Screening Alkohol:
    • Hämatogramm, CDT (Aussagekraft beschränkt, positiv wenn über 60 g Alkohol in den letzten 7 Tagen), Cage-Fragen oder Audit-C 
  • Screening metabolisches Syndrom:
    • Lipidwerte, Glukose, Blutdruckmessung
  • Screening Hämochromatose
    • Transferrinsättigung > 45 % ist verdächtig auf Hämochromatose (13).
    • Ferritinbestimmung als initialer Screeningtest eher ungeeignet, da Ferritin als Akutphasenprotein bei Entzündung ansteigt (z. T. auch bei Äthylismus und Tumorerkrankungen) und deshalb weniger spezifisch als Transferrinsättigung ist. Falls Ferritin bestimmt wird, dann nur zusammen mit CRP! Ferritinwerte > 400 μg/l bei Männern und > 300 μg/l bei Frauen passen zum Krankheitsbild der Hämochromatose. Weitere Informationen in mediX Guideline Hereditäre Hämochromatose

Sonographie (CT oder MRI):

  • Bei unklar erhöhten Leberenzymen sollte frühzeitig eine Ultraschalluntersuchung erfolgen.
  • Frage nach: Grösse und Form der Leber, fokale oder homogene Fettleber, Leberzirrhose, Tumor, Cholestase, Milzgrösse als Hinweis auf eine portale Hypertension.
  • Ultraschall als Erstuntersuchung. Bei spezifischer Fragestellung ev. Ergänzung durch CT und MRI.

 

2. Schritt: Abklärung auf extrahepatische Ursachen

Findet sich in den oben genannten Tests keine Ursache für die erhöhten Transaminasen, müssen auch extrahepatische Ursachen (v. a. Muskel- und Schilddrüsenerkrankungen) ausgeschlossen werden:

  • TSH (–> Hyper-/Hypothyreose)
  • CK (–> Muskelerkrankungen)
  • Transglutaminase-IgA-AK (-–> Zöliakie)

3. Schritt: Abklärung auf seltene Ursachen

  • Serum-Coeruloplasmin bei Patienten unter 40 J., tiefe Werte –> M. Wilson
  • Serumeiweiss-Elektrophorese
    • erhöhtes IgG (mehr als 1,2-fach der oberen Normgrenze) –> V. a. Autoimmunhepatitis
    • α1-Antitrypsin –> Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

4. Schritt: Leberbiopsie

  • Eine  Leberbiopsie sollte grundsätzlich nur bei speziellen Fragestellungen durchgeführt werden.
  • Bleiben die Transaminasen konstant über dem doppelten Normwert erhöht, so kann in diesen speziellen Fällen eine Leberbiopsie erwogen werden.
  • Die Biopsie liefert u. a. Erkenntnisse über Verfettung, Entzündung, Narben und gibt Aufschluss über Krankheitsaktivität und -stadium. Bei unklarer Leberenzymerhöhung lässt sich die genaue Ursache oft auch durch eine Biopsie nicht ermitteln.

3. Anmerkungen zu einzelnen Krankheitsbildern

Nichtalkoholische Steatose / Steatohepatitis (7)

  • Einteilung: Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)  stellt ein Spektrum von Erkrankungen dar und wird in die einfache Steatose (Fettakkumulation in > 5 % der Hepatozyten, aber Fehlen von Entzündung) und die aggressivere nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) (zusätzlich Entzündung, Hepatozyten-ballonierung, Mallory-Denk-Körper) unterteilt.
  • Epidemiologie: Die NAFLD ist die häufigste Lebererkrankung.
    • Prävalenz NAFLD : 20–30 % der Weltbevölkerung sind betroffen, steigende Tendenz; 10 % der normalgewichtigen, 80 % der bariatrischen Patienten. Die NAFLD ist in der Gruppe der > 65-jährigen mittlerweile die häufigste nichtmaligne Indikation zur Lebertransplantation (8).
    • Prävalenz NASH : geschätzt 30 % der NAFLD-Patienten.
  • Ätiologie: komplexe metabolische Störung bei genetisch prädisponierten Menschen im Kontext eines metabolischen Syndroms; wichtige exogene Einflussfaktoren sind wohl Bewegungsmangel, Hyper-,Malnutrition, Insulinresistenz, Darmmikrobiom, hoher Fruktosekonsum.
  • Labor: typischerweise neben der führenden oder isolierten Gamma-GT-Erhöhung auch AP und Ferritin erhöht, DRQ meist < 1.
  • Bildgebung: Die Steatose kann im Ultraschall (oder CT) bestätigt werden. 
  • Verlauf: Etwa 5–20 % der NAFLD-Patienten entwickeln eine NASH, die in 10–20 % in eine höhergradige Fibrose übergeht Bei < 5 % entwickelt sich aus der Fibrose eine Zirrhose. 
  • Screening: wird nicht empfohlen, auch nicht bei adipösen Patienten (10).
  • Therapie: aerobe Bewegung > 3 x/Woche und 60 min/d, Diabetestherapie, sekundär damit einhergehende Gewichtsreduktion. Wirksame Medikamente sind derzeit nicht verfügbar, Vitamin E wird von US-Leitlinien bei nichtdiabetischen NASH-Patienten empfohlen, wirkt offenbar günstig auf Steatose und Inflammation, hat aber keinen Einfluss auf Fibrosegrad (9, 10).

Medikamentös bedingte Leberenzymerhöhung

  • Praktisch alle Medikamente können eine Transaminasenerhöhung machen.
  • Eine Auswahl der häufiger Auslöser: Paracetamol (speziell in Kombination mit übermässigem Alkoholkonsum), NSAR, Antibiotika, Marcoumar, INH, Amiodaron, Antiepileptika, Statine, Sulfonylharnstoffe, Isotretinoin, Anabolika, Kokain, Ecstasy, Leime und Lösungsmittel (Schnüffler). Cave: auch pflanzliche Produkte und Nahrungsergänzungsmittel kommen infrage!
  • Diagnose: über Auslassversuch.

Alkoholbedingte Lebererkrankung (7)

  • arbiträrer Grenzwert für schädlichen Alkoholkonsum: 20 g für Frauen und 30 g für Männer = 2–4 dl Wein pro Tag)
  • indirekte Labormarker: DRQ (GOT/GPT) > 2. Typisch, aber nicht beweisend für chronischen Alkoholkonsum (90 % Spezifität, bei DRQ > 3 96 % Spezifität).
  • Gamma-GT auf mindestens das 3-fache erhöht. Eine isolierte Gamma-GT-Erhöhung ist hingegen kein zuverlässiges Zeichen eines Alkoholkonsums.
  • Makrozytose kann ein zusätzlicher Hinweis auf eine äthylische Genese sein.
  • CDT (Carbohydrate-Deficient-Transferrin): hohe Spezifität (> 90 %) bei chronischem Alkoholkonsum, aber nur bei täglichem Konsum von 50–80 g Alkohol; bereits nach 2-wöchiger Alkoholkarenz ist der CDT-Wert wieder normalisiert (lässt Aussagen zu Abstinenz bzw. Trinkrückfällen zu).
  • Screening-Fragebogen zum Alkoholkonsum können eine sinnvolle Ergänzung sein. Für die Hausarztpraxis wird der Audit-C empfohlen (12). Eine Punktzahl ≥ 5 bei Männern bzw. ≥ 4 bei Frauen weist auf einen problematischen Alkoholkonsum hin.

Chronische Hepatitis

  • Hepatitis C: anti-HC-IgG (Sensitivität: 92–98,8 %). Bestätigung mit HC-RNA.
  • Hepatitis B (s. a. Abbildung):
    • Durchgemachte Hep B: anti-HBc und anti-HBs positiv.
    • Bei 24 % der HBs-Ag pos. Pat. kann es zu einer Koexistenz von HBs-Ag und Anti-HBs kommen. Diese Patienten sind potentiell infektiös. Bei ihnen soll die HBV-DNA bestimmt werden. Im weiteren Verlauf sind 6–12-monatliche Kontrollen der Transaminasen und der HBV-DNA zu empfehlen. Falls HBV-DNA > 2'000 IU/ml oder ALT > 2 xULN, müssten eine Leberbiopsie und eine antivirale Therapie diskutiert werden.
  • chronischer Verlauf: HBsAg > 6 Monate positiv.
  • HBsAG und anti-HBc positiv –HBeAG, anti-HBe und HBV-DNA zur Bestimmung der Virusaktivität. Ausführliche Informationen in der mediX Guideline Hepatitis.

Abbildung Hep B Serologischer Verlauf

 Abbildung: Akute Hepatitis B. Klinischer und serologischer Verlauf (aus: Praxis 2004; 93:1227)

Morbus Wilson

  • seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, Prävalenz: ca. 1:30'000.
  • Lebermanifestation im Kindesalter, beginnt meist zwischen 5 und 25 Jahren, nach dem 12. Lebensjahr zusätzlich als neurologische Erkrankung. Diagnose bis zum 40. Altersjahr in Erwägung ziehen.
  • Tiefe Serum-Coeruloplasminwerte bestätigen durch erhöhte Kupferausscheidung im 24-Stunden-Urin.
  • Diagnose ev. durch Leberbiopsie (erhöhter Kupfergehalt) bestätigen.

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

  • Prävalenz 1 : 2'000–5'000. Alpha-1-Antitrypsin im Serum bestimmen (das allerdings auch entzündungsbedingt erhöht sein kann).
  • Phenotyp-Bestimmung: Leberschädigung nur beim PIZZ-Phänotyp (homozygot schwere Form), ansonsten steht die Lungenkrankheit im Vordergrund.
  • Leberbiopsie mit histologischem Nachweis von Alpha-1-Antitrypsin-Ablagerungen nicht zwingend erforderlich.

Autoimmune Lebererkrankungen

  • Autoimmunhepatitis: Frauen : Männer = 4 : 1. Prävalenz: 2–17 : 100'000. Laborchemisch initial v. a. erhöhte Transaminasen, erhöhtes IgG, Autoantikörper (ANA, AMA, SMA, SLA, pANCA). Bestätigung durch Leberbiopsie. Serologische Spezialuntersuchungen haben eine geringe Sensitivität.
  • Primäre biliäre Zirrhose: Frauen : Männer = 9 : 1. Prävalenz: 30 : 100'000. Laborchemisch v. a. erhöhte AP und γ-GT (Cholestase) sowie antimitochondriale AK. 60 % asymptomatisch! Häufig assoziiert mit anderen Autoimmunerkrankungen.
  • Primär sklerosierende Cholangitis: Frauen : Männer = 3 : 7. Prävalenz: 1–5 : 100'000. Laborchemisch v. a. erhöhte Cholestaseparameter (Gamma-GT, AP). Keine spezifische Assoziation mit Autoantikörpern! In 75 % begleitend Colitis ulcerosa.

4. Literatur

  1. Friedman LS: Approach to the patient with abnormal liver biochemical and function tests. uptodate 01/2015
  2. Blomeyer S, et al.: Diagnostischer Algorithmus bei erhöhten Leberwerten. Gastroenterologe 2014; 9:101–111.
  3. Elke, B; Battegay, E, Müllhaupt, B: Transaminasen-Erhöhung - Differentialdiagnose und Abklärung. Praxis 2008; 97(11):587 – 596.
  4. Lepper PM, Dufour JF: Erhöhte Transaminasen – wie weiter, wenn bereits alles gesucht wurde?, Praxis 2008; 98: 330 –334.
  5. Pratt D., Evaluation of abnormal Liver-Enzyme Results in Asymptomatic Patients, NEJM, April 27, 2000, Vol. 342, Nr. 17, S. 1266-71
  6. Overbeck-Rezaeian K, Helbling K: Transaminasen - wann bestimmen, wie interpretieren? Schweiz Med Forum 2014;14(21):422–425
  7. Weiß J, Rau M, Geier A: Non-alcoholic fatty liver disease— epidemiology, clincal course, investigation and treatment. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 447−52. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0447
  8. Vernon G, et al.: Systematic review: the epidemiology and natural history of non alcoholic fatty liver disease and non alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274–85
  9. Sanyal AJ, Chalasani L, Kowdley KV, et al.: Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010; 362: 1675–85.
  10. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al.: The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice guideline by the American Association for the study of liver diseases, American college of gastroenterology, and the American gastroenterological association. Hepatology 2012; 55: 2005–23.
  11. S3-Leitlinie Screening, Diagnose und Behandlung alkoholbezogener Störungen. 02/2015. Hrsg.: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)
  12. Coulton S, Drummond C, James D, Godfrey C, Bland JM, Parrott S, Peters T, Stepwice Research Team. Opportunistic screening for alcohol use disorders in primary care: comparative study. BMJ (Clinical research ed.). 2006; 332 (7540):511-7.
  13. Schrier SL, Bacon BR: Clinical manifestations and diagnosis of hereditary hemochromatosis. UpToDate 2015 07/2015

Impressum

Diese Guideline wurde im Januar 2016 erstellt.
© mediX schweiz

Herausgeber: Dr. med. Felix Huber
Redaktion (verantw.): Dr. med. Uwe Beise
Autoren: Dr. med. Simone Erni,  Dr. med. Uwe Beise

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