Vitamin B12-Mangel

Erstellt von: Andreas Burkhart, Felix Huber |Zuletzt revidiert: 01/2017

Inhaltsverzeichnis

 

Aktualisierung 3/2016:

In der revidierten Fassung wurde v.a. der Abklärungsgang bei Verdacht auf Vitamin B12-Mangel geändert. Die Labordiagnostik basiert nunmehr auf der Bestimmung von Gesamt-B12 und – im Bedarfsfall – auf Methylmalonsäure (MMS), welche bei einem Vitamin B12-Mangel erhöht ist. Die Revision wurde notwendig, da aufgrund der neuen Referenzbereiche von Vitamin B12 im Serum und der häufig zu hohen, aber nicht sehr spezifischen Homocystein-Werte, von einer deutlichen Überdiagnose des Vitamin B12-Mangels ausgegangen werden muss. Eine exakte Diagnostik ist nach wie vor schwierig.

In der aktualisierten Version wird auf das klinische Bild abgestützt und bei grenzwertigem Vitamin B12 (CHF 25.-) der spezifischere, aber teurere MMS-Test (CHF 110.-) zur Abklärung empfohlen. Holo-Transcobalamin (CHF 61.-) ist als Test für einen Vitamin B12-Mangel noch nicht genügend belegt.

Ergänzung 1/2017:

Wir haben zusätzlich ein laktosefreies Vitamin B12-Präparat aufgenommen (Abschnitt 4).

Kurzversion

Symptome / Risikopatienten:

  • Labor: Makrozytose mit und ohne Anämie, Panzytopenie, übersegmentierte Granulozyten im Blutausstrich.
  • Anämie-Symptome und trophische Schleimhautstörungen wie Hunter-Glossitis.
  • Neurologisch-psychiatrische Beschwerden: Parästhesien, Polyneuropathie, sensorische Ataxie, Demenz.
  • Risikopatienten: Strikte Veganer, Malabsorption (gehäuft bei alten Menschen und bei chronischem Alkoholismus), Patienten mit chronischen Krankheiten von Magen, Pankreas und Ileum, ausgedehnten Magenresektionen und bariatrischer Operation.

Diagnostische Abklärung:

  • Der Nutzen eines systematischen B12-Screenings und einer prophylaktischen Therapie ist nicht belegt.
  • Indikationen zur Abklärung sind der konkrete klinische und/oder hämatologische Verdacht.
  • Bei einem echten B12-Mangel sind Homocystein (HCY) und Methylmalonsäure (MMS) obligat erhöht.
  • Es gibt keinen Goldstandard für die Labordiagnose des B12-Mangels. Die Holotranscobalamin (Holo-TC)-Bestimmung ist etwas spezifischer als die Vitamin B12-Bestimmung. Sie reicht aber als alleiniger Test oft nicht aus, um im unteren Grenzbereich, einen Vitamin B12-Mangel sicher auszuschliessen. Wir empfehlen die Bestimmung des Holo-TC nur bei Schwangeren.
  • Bereits bei Werten im unteren Normbereich von B12 (150-250 pmol/l) liegt häufig ein B12-Mangel vor. CAVE: definierter Normbereich variiert von Labor zu Labor!

Praktisches Vorgehen:

  • Gleichzeitige Bestimmung von B12 und Folsäure (Mangel tritt oft kombiniert auf).
  • Bei Verdacht auf einen Mangel zunächst Vitamin B12 bestimmen. Bei Werten im Grenzbereich anschliessend Methylmalonsäure (MMS) bestimmen. Bei Patienten ohne neurologische/hämatologische Beschwerden die Vitamin B12-Bestimmung nach 1-2 Monaten wiederholen.

 

 

Interpretation:

  • Bei Vit B12 ≥250 pmol/ml ist ein Vitamin B12-Mangel sehr unwahrscheinlich (<1%). 
  • Ein normales MMS schliesst einen Vitamin B12-Mangel aus. •
  • Präanalytik: Vitamin B12 möglichst nüchtern bestimmen, bei MMS nicht erforderlich. 

Cave Laborinterpretation:

  • Makrozytose kann durch Eisenmangel und Thalassämie maskiert werden!
  • Es gibt B12-Mangel mit neurologischen Auswirkungen ohne Makrozytose und ohne Anämie! Hämatologisch Geschulte erkennen aber bei >90% dieser Patienten im Blutausstrich übersegmentierte Granulozyten (12).
  • MMS kann bei chronischer Niereninsuffizienz erhöht sein.

Weiterführende Untersuchungen / Ursachenabklärung:

  • Bei Verdacht auf Malabsorption: Ferritin, Folsäure, Albumin, Ca, Zöliakie-AK.
  • Auto-AK gegen Intrinsic Factor (spezifischer als AK gegen Parietalzellen). Bestimmung nur bei Werten <150pmol/l oder neurologischen Zeichen eines Vitamin B12-Mangels.

Therapie:

  • Bei Veganern: (nicht kassenpflichtige) Nahrungsergänzung mit peroralem Vitamin B12, z.B. laktosefreies Jarrow Methyl B12 1000 μg.
  • Vitamin B12-Substitution: bei pos. Auto-AK gegen Intrinsic Factor (atrophische Gastritis), St. n. Magen-/Ileumresektion und bei Veganern lebenslang. In allen anderen Fällen Vitamin B12-Speicher auffüllen (ist nach ca. 3 Monaten regelmässiger Substitution erreicht) und anschliessend individuell den Vitamin B12-Bedarf herausfinden.
  • Therapie der Wahl sind die beiden kassenpflichtigen Produkte Vitarubin® superconc 1000 μg (Cyancobalamin) oder Vitarubin® Depot 1000 μg (Hydroxycobalamin)
    • Intramuskulär oder subkutan: 1. Woche: Tag 1, 3 und 5 oder Tag 1-5, dann wöchentlich für einen Monat, anschliessend alle (1-) 3 Monate.
    • Mangelbedingte Makrozytose und Homocysteinerhöhung/Methylmalonsäure normalisieren sich innert 3 Monaten.
    • Mangelbedingte Hb-Werte steigen innert zwei Wochen an.

 

  • Alternative: Perorale Therapie mit hochdosierten B12-Tabletten (mindestens 1000 μg), z.B. Vitamin B12 Ankermann 1000 μg (ca. 0,3-0,5 CHF/d, nicht kassenpflichtig!).
  • Kontrollen: Bei lebenslanger Substitution nicht routinemässig erforderlich. In allen anderen Fällen nach Auffüllen der Speicher jährliche B12-Kontrollen.

Hinweis: Für Supplementierungen von B-Vitaminen und Folsäure zur Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Krankheiten, Demenzen oder Karzinomen gibt es keinen Nutzennachweis.

 

1. Physiologie (1-3)

  • Vitamin B12 ist zusammen mit Folsäure ein wichtiger Kofaktor der DNA-Synthese. Vitamin B12 und Folsäure wirken auf unterschiedliche Schritte der DNA-Synthese.
  • Vitamin B12 wird in der Leber gespeichert und reicht bei fehlender Vitamin B12-Aufnahme für 3-5 Jahre.
  • Foläuremangel tritt innert kurzer Zeit (3 Wochen) bei nicht genügender Vitaminzufuhr auf.
  • Vitamin B12-Mangel ist im Alter zumeist ein Resorptionsproblem, der Folsäuremangel ein Ernährungsproblem.
  • B12-Quellen für den Menschen sind ausschliesslich Fleisch- und Milchprodukte: 

Nahrungsmittel

Vit.B12-Gehalt (μg)

1dl Milch 0,2
100g Joghurt 0,6
100g Käse  0,6
100g Cervelat 0,6
100g Wienerli 1,2
100g Fisch/Fleisch 1-5
1 Ei 0,8
  • der Tagesbedarf beträgt 5-7 μg. Westliche Normalkost enthält 6-9μg/d.
  • gesunde Menschen speichern 2-5mg, die Hälfte davon in der Leber - ein Vorrat, der für mehrere Jahre ausreicht!
  • Magensäure, Pepsin und Pankreas-Proteasen bauen das Nahrungs-B12 soweit ab, dass es sich an den intrinsic factor (IF) binden kann. Pepsin, Magensäure und IF werden im Magen gebildet. Die Resorption erfolgt im terminalen Ileum über spezifische Rezeptoren für den B12-IF-Komplex. 
  • 70-90% des Gesamt-B12 ist an Haptocorrin gebunden und in dieser Form inaktiv.10-30% liegen als metabolisch aktives Holo-Transcobalamin (Holo-TC) (aktives Vitamin B12) vor.

2. Ursachen und Auswirkungen (1-4)

Ursachen

  • Mangel an Intrinsic Faktor (IF)
    • perniziöse Anämie (Auto-AK gegen Parietealzellen und Intrinsic Factor → atrophische Gastritis) = häufigste Ursache beim alten Menschen! 
    • St. nach Magenresektion
    • Mangelhafte B12-Zufuhr: vegane Ernährung
  • Malabsorption: Alkoholismus, Magen-Darm-OP, Gastritis, H. pylori, atrophische Gastritis
  • Selten: Vermehrter Verbrauch durch Fischbandwurm, bakterielle Darmüberwucherung 
Hinweis: Die Resorptionsverminderung durch Biguanide, PPI, Neomycin und NO2 sind zwar messbar, aber nicht praxisrelevant. 

Klinik des B12-Mangels

Hämatologisch:
  • Allgemeine Anämiesymptome (Blässe, Müdigkeit, mangelnde Leistungsfähigkeit), in schweren Fällen strohgelbe Haut.
  • Labor: makrozytäre Anämie MCV >98fl (femto-Liter), Übersegmentierte Granulozyten im Ausstrich, Panzytopenie. Anstieg von Homocystein (HCY) und Methylmalonsäure (MMS). Bei Folsäuremangel nur Anstieg von Homocystein.
 
Beachte:
  • Makrozytose kann durch einen gleichzeitigen Eisenmangel maskiert werden! Wenn Eisenmangel schwerer als B12-Mangel, dominiert die mikrozytäre Anämie.
  • Homocysteinerhöhung wird als kardiovaskulärer Risikofaktor diskutiert. Eine Senkung von HCY durch Vitaminsupplementierung ist aber nicht kardiopräventiv wirksam (5, 6, 7). 
Gastrointestinal:
  • Autoimmungastritis
  • Trophische Schleimhautveränderungen: Hunter Glossitis, glatte, rote Zunge, Zungenbrennen. 
Neurologisch:
  • funikuläre Spinalerkrankung mit Gangunsicherheit (Ataxie), Paresen (Pyramidenbahnzeichen); Zeichen einer Polyneuropathie mit schmerzhaften Parästhesien an Händen und Füssen, Frühzeichen: gestörte Tiefensensibilität (Vibrationsempfinden → Stimmgabelversuch)
  • Unklare/uncharakteristische neurologische Bilder wie Schwäche, Demenz, Depression, Parästhesien, Polyneuropathie, sensorische Ataxien (können manchmal Monate bis Jahre hämatologischen Anomalien vorausgehen). 

Hinweis: Isolierter Vitamin B12-Mangel ist ohne neurologische und/oder hämatologische Auffälligkeiten keine Ursache von Müdigkeit.

 
 

3. Diagnostik (1-4)

Indikationen zur Diagnostik:

  • Der Nutzen eines allgemeinen Screenings auf Vitamin B12 ist nicht bewiesen.
  • Die Diagnostik empfiehlt sich bei
    • bei klinischem Verdacht: Makrozytose, Demenz, Parästhesien, Polyneuropathie, Glossitis, Anzeichen von Malnutrition (gehäuft bei Alkoholismus, chronischen Magen- Darm-Krankheiten, strikten Veganern, alten Menschen.
    • bestimmten Risikopatienten: St. nach Magenresektion und bariatrischen Eingriffen.

Diagnostische Überlegungen:

  • Es gibt keinen Einzeltest als Goldstandard für die Diagnose des B12-Mangels!
  • Normbereiche sind statistische Konstrukte (+ 2 SD vom Mittelwert in einem unselektierten Kollektiv). Im Grenzbereich korrelieren sie schlecht mit dem biologisch relevanten B12-Mangel: → im unteren Grenzbereich von Vitamin B12 und Holo-TC können „normale“ Werte einen B12- Mangel maskieren. → umgekehrt können subnormale Werte einen Vitamin B12-Mangel vortäuschen.
  • Vitamin B12- oder Holo-TC-Bestimmungen sind darum nur sinnvoll bei klinischem und laborchemischem Verdacht auf einen Vitamin B12-Mangel, bei fehlender intestinaler Aufnahme, wie z.B. nach ausgedehnter Magen- und bariatrischer Chirurgie, sowie mangelnder Zufuhr von Vitamin B12, wie z.B. bei Vegetariern oder Veganern.
  • Zur Bestätigung eines vermuteten B12-Mangels bei Werten im Grenz- und Niedrigbereich von Vitamin B12 im Serum oder Holo-TC soll die Methylmalonsäure bestimmt werden.

Abklärungsalgorithmus

mediX-Empfehlung für das praktische Vorgehen (s.a. Abbildung):

  • Bei klinischem Verdacht auf Vitamin B12-Mangel oder bei Risikopatienten: Vitamin B12 im Nüchtern-Serum bestimmen. Beachte: Bei Schwangeren wegen grösserer Zuverlässigkeit Holo-TC statt Vitamin B12 bestimmen (15, 16).
  • –>bei B12 <150pmol/l: Therapiebeginn (Beachte: falsch-positive Resultate möglich bei: SS, Multiplem Myelom, Folsäuremangel, Anti-Baby-Pille)
  • –> bei B12 150-250pmol/l (Graubereich): Bei klinisch und laborchemisch hohem Verdacht auf einen Vitamin B12 Mangel, Beginn Substitutionstherapie und ggf. Verifizierung mit Methylmalonsäure (MMS), ansonsten Kontrolle des Vitamin B12 nach 1-2 Monaten: 
    • falls bei Kontrolle B12-Mangel, Beginn mit der Substitutionstherapie.
    • falls bei Kontrolle B12 erneut im Graubereich –> Methylmalonsäure (MMS) bestimmen: bei erhöhten Werten (MMS >270nmol/l) Therapie beginnen.
    • falls bei Kontrolle Normalwerte, keine weitere Abklärung mehr. 
  • Bei der Vitamin B12-Erstbestimmung gleichzeitig Folsäure in Erythrozyten bestimmen, da Vitamin B12- und Folsäuremangel oft kombiniert vorkommen (besonders im Alter).
  • Auch bei ungezielter Abklärung (z.B. auf Wunsch des Patienten) soll zuerst das Vitamin B12 bestimmt werden.

Weiterführende Untersuchungen / Ursachenabklärung:

  • Auto-AK Intrinsic Factor (spezifischer als gegen Parietalzellen) bei Frage nach Anaemia perniciosa (nur erforderlich wenn Vitamin B12 <150pmol/l oder neurologische Zeichen eines Vitamin B12-Mangels vorliegen).
  • Bei pos. Auto-AK gegen Intrinsic Factor (atrophische Gastritis) muss keine Gastroskopie durchgeführt werden.
  • Bei Verdacht auf Malabsorption: Ferritin, Folsäure, Albumin, Ca, Zöliakie-AK.

Cave Laborinterpretation:

  • Makrozytose kann durch Eisenmangel und Thalassämie maskiert werden!
  • Es gibt B12-Mangel mit neurologischen Auswirkungen ohne Makrozytose und ohne Anämie!
  • MMS kann auch bei Niereninsuffizienz erhöht sein.

Algorithmus Vit B12

4. Therapie

  • Substitutionsdauer: Bei Auto-AK gegen Intrinsic-Factor (Perniziosa), St. nach Magen-/Ileumresektion und Veganern lebenslang. In allen anderen Fällen Vitamin B12 -Speicher auffüllen (ist nach ca. 3 Monaten regelmässiger Substitution erreicht) und anschliessend individuell den Vitamin B12-Bedarf herausfinden.
  • Medikamente der Wahl sind die klinisch gleichwertigen Produkte Vitarubin® superconc 1000 μg (Cyancobalamin) oder Vitarubin® Depot 1000 μg (Hydroxycobalamin), beide kassenpflichtig:
    •  Intramuskulär oder subkutan: 1. Woche Tag 1, 3 und 5 oder Tag 1-5, dann wöchentlich für einen Monat, anschliessend alle (1-) 3 Monate.
    • Hinweis: Bei OAK/NOAK Einnahme kann die Injektion tief subkutan verabreicht werden.
  • Alternative: Perorale Therapie mit hochdosierten B12-Tabletten, z.B. Vitamin B12 Ankermann 1000 μg (ca. 0.3-0.5 CHF/d). Vorteil: nicht invasiv. Nachteil: nicht kassenpflichtig, ca. 110-180 CHF/Jahr.)  Ein laktosefreies Präparat ist z.B. Jarrow Methyl B12 1000 μg, das aus Deutschland bestellt werden kann.
Ansprechen der Therapie:
  • Mangelbedingte Makrozytose und Homocysteinerhöhung normalisieren sich innert 3 Monaten.
  • Mangelbedingte Hb-Werte steigen innert zwei Wochen an.
  • Kontrollen: Bei lebenslanger Substitution sind keine routinemässigen B12-Bestimmungen erforderlich. In allen anderen Fällen nach Auffüllen der Vitamin B12-Speicher (also im steady state) jährliche Vitamin B12-Kontrollen (Empfehlung ohne Evidenz aus Studien).
Hinweise:
  • Neurologische Symptome/Befunde sind oft irreversibel.
  • Der Nutzen einer Supplementierung von B-Vitaminen und Folsäure zur Therapie oder Prophylaxe von Demenz, Herz-Kreislaufkrankheiten oder Tumoren ist nicht bewiesen (7-11). 
  • Zum Nutzen einer Therapie des subklinischen Vitamin B12-Mangels liegen keine hinreichenden Erkenntnisse vor.

5. Literatur

  1. Dazzi H, Herren T.: Megaloblastäre Anämien. Vitamin-B12-(Cobalamin-) und Folsäuremangel und die Homocysteine Connection. Schweiz Med Forum 2005;5:431–437.
  2. Dali-Youcef N, Andrès E: An update on cobalamin deficiency in adults. Q J Med 2009; 102:17–28.
  3. Herrmann W, Obeid R: Ursachen und frühzeitige Diagnostik von Vitamin-B12-Mangel. Dtsch Arztebl 2008;105(40): 680–5 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0680
  4. Stabler SP: Vitamin B12 Deficiency N Engl J Med 368 (2013): 149-160.
  5. Hankey GJ, Eikelboom JW.: Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999;354:407–13.
  6. Welch GN, Loscalzo J: Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998;338:1042–50.
  7. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)
    Collaborative Group: Effects of Homocysteine-Lowering With Folic Acid Plus Vitamin B12 vs Placebo on Mortality and Major Morbidity in Myocardial Infarction Survivors A Randomized Trial. JAMA. 2010;303(24):2486-2494
  8. Yiqing Song, et al.: Effect of Combined Folic Acid, Vitamin B6, and Vitamin B12 on Colorectal Adenoma. JNCI J Natl Cancer Inst (2012) doi: 10.1093/jnci/djs370
  9. Gaziano JM, et al.: Multivitamins in the Prevention of Cancer in Men: The Physicians' Health Study II Randomized Controlled Trial. J Am Med Assoc. Epub October 17, 2012.
  10. Sesso HD, et al.: Multivitamins in the Prevention of Cardiovascular Disease in Men: The Physicians' Health Study II Randomized Controlled Trial. J Am Med Assoc 2012; 308(17):1751-1760.
  11. Homocysteine-Lowering by B Vitamins Slows the Rate of Accelerated Brain Atrophy in Mild Cognitive Impairment: A Randomized Controlled Trial. www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0012244
  12. Lindenbaum J, et al: Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med 318(1988):1720-1728. 
  13. Heidelbaum JJ, et al: Adverse Risks Associated With Proton Pump Inhibitors: A Systematic Review .Gastroenterology & Hepatology 5 (2009) :725-734 vs. Aliment Pharmacol Ther 2015
  14. Altwood SE, et al.: Long-term safety of proton pump inhibitor therapy assessed under controlled, randomised clinical trial conditions: data from the SOPRAN and LOTUS studies. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jun;41(11):1162-74.
  15. Murphy MM, et al.: Longitudinal study of the effect of pregnancy on maternal and fetal cobalamin status in healthy women and their offspring. J Nutr 2007;137:1863–7.
  16. Morkbak AL, et al.: Holotranscobalamin remains unchanged during pregnancy. Longitudinal changes of cobalamins and their binding proteins during pregnancy and postpartum. Haematologica 2007;92:1711–2.

Impressum

Diese Guideline wurde im Januar 2017 aktualisiert.
© mediX schweiz

Herausgeber: Dr. med. Felix Huber
Redaktion (verantw.): Dr. med. Uwe Beise
Autoren: Dr. med. Andreas Burkhart, Dr. med. Felix Huber 

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